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  力学载荷是维持椎间盘细胞及基质的生物代谢的重要因素。椎间盘是人体内最大的无血管组织,椎间盘与周围组织的营养物质以及代谢产物的交换主要通过弥散与对流,组织间隙压力平衡的变化与渗透压的改变,为生长因子、细胞因子及酶类的运转提供泵效应。椎间盘内压力变化与机体昼夜的活动有关,直立位与负重状态下对椎间盘产生较高压力载荷,而卧位时椎间盘承受的压力较小。

  椎间盘在高压力载荷状态下产生形变,内部静水压升高,水分被缓慢挤出。水分丢失增加了椎间盘基质中蛋白多糖浓度和电荷密度,引起渗透压的升高和pH值降低。在卧位低压状态下,水分回流入椎间盘。椎间盘中约20%~25%的水分参与压力变化引起的水分排出和重吸收过程。生理状态昼夜周期性的压力变化促进可溶性分子进入椎间盘,并通过椎间盘周围的循环直接或间接给予椎间盘细胞以生理刺激,急性的机械损伤或蓄积性的超载荷可导致椎间盘的退变。近年来关于动态力学载荷尤其是轴向压力、扭力引起椎间盘髓核细胞退变的相关研究较多。笔者对近年来力学载荷与椎间盘退变关系研究进展综述如下。

  压力载荷作用于椎间盘基质,首先导致细胞及胞核变形,细胞体积改变,细胞膜伸展,细胞骨架形变,并改变极性;其次,椎间盘细胞周围物理环境的改变,包括液体含量、蛋白多糖的浓度、电荷的密度、渗透压和pH值等条件改变,导致了营养物质浓度变化,生物活性因子及代谢产物的改变。而压力载荷的强度、频率及持续时间是影响椎间盘退变的重要参数。

  Wang等给予猪椎间盘不同强度的压力载荷后检测椎间盘内ATP含量及pH值,发现椎间盘在动态压力载荷下,pH值下降,乳酸和ATP含量在纤维环和髓核中显著增加,提示压力可以通过糖酵解促进ATP的合成和乳酸生成而降低pH值。由于ATP不仅可以作为细胞内的能量供应,也参与细胞外嘌呤信号调节,因此,压力载荷介导的ATP代谢可能是一个新的生物力学通路,可调节椎间盘的代谢过程。

  力学载荷影响了椎间盘的变形程度,因此也可能影响椎间盘的液体交换,最终影响椎间盘细胞mRNA的转录。Maclean等在鼠尾椎间盘给予不同频率及强度的压力载荷,发现在测试的数种频率(0.01、0.2和1Hz)中,0.2Hz可以最好地维持椎间盘的生理代谢。为了维持mRNA的正常转录,最好将载荷强度设定在0.2MPa,频率0.2Hz,低于或超过此强度或频率的载荷则可能会导致椎间盘细胞的重塑、修复或是退变。

  在相同的鼠尾模型中,给予较低的频率(0.5Hz),可以最好地维持椎间盘中蛋白多糖的含量。在另外几项研究中发现,给予鼠尾模型低于生理状态频率的载荷(0.01Hz)或高于生理状态频率的载荷(10Hz),均能够增加细胞的凋亡。各种离体实验均证实,动态压力载荷在生理条件的强度、频率和持续时间下,可以刺激椎间盘细胞内mRNA的转录水平,但较高强度、频率及持续时间的动态压力载荷可以导致椎间盘的损害以及细胞凋亡。

  力学载荷可以影响到椎间盘的各种生物学反应及代谢相关基因的表达。Wuertz等采用鼠尾模型,比较不同持续时间载荷对椎间盘内代谢相关基因表达的影响,发现在作用4h组纤维环中分解代谢基因表达上调比其他时间组更为显著,2h和4h载荷组合成代谢基因和分解代谢基因表达均上调,0.5h载荷组和2h载荷组髓核中合成代谢基因上调幅度最大,2h载荷组分解代谢基因表达上调幅度最为显著。

  Illien-Junger等研究不同年龄牛尾椎椎间盘对动态载荷的反应,纤维环中GAG/DNA、COL1A1和ACAN基因表达:小牛<成年牛,MMP-3表达:小牛>成年牛;髓核中:GAG/DNA在成年牛中表达更低,COL1A1和COL2A1基因在小牛中表达更低。Korecki等研究了年龄在1.5~2岁的牛尾椎椎间盘在反复静态载荷与动态压力载荷下的基因表达变化,在动态载荷组纤维环中Ⅰ型胶原蛋白基因的表达显著降低,而在髓核中Ⅰ型胶原蛋白和基质金属蛋白酶-3基因的表达显著升高。

  关于间歇性静水压作用于椎间盘与作用时间的关系尚未见研究报道。但是对人椎间盘细胞施加单次30min的静水压,持续4周,表现合成代谢基因表达的上调。兔椎间盘在动态载荷作用下,椎间盘明显高表达合成代谢基因,相比于静态载荷组表达显著升高。通过体外培养去除终板的牛椎间盘来对比不同强度压力载荷的影响,发现载荷强度为0.2~1MPa,每天1h,持续5d,可以增加椎间盘细胞的代谢率,增加合成代谢;而当压力强度达到2.5MPa,则可诱导椎间盘细胞分解代谢基因表达的增加。

  Korecki等在牛椎间盘器官培养模型中发现,昼夜压力变化比静态压力可以更好地维持糖氨多糖含量。但在人椎间盘细胞实验中动态压力载荷对于维持糖氨聚糖含量的作用很小(椎间盘内压力强度0.2~1MPa),椎间盘去除终板后可能会影响椎间盘细胞的活性及生物合成代谢。当施压于大鼠尾部模型的动态载荷超过1.3MPa时,椎间盘细胞出现较多的凋亡。而0.9MPa或1.0MPa的动态压力则可以促进椎间盘细胞合成代谢反应。

  同时,有学者提出无论是静态载荷还是动态压力载荷,都存在载荷的阈值,超过此阈值可造成椎间盘的损害,在其研究中,通过静态压力和动态压力组对比发现,椎间盘内压力载荷超过1MPa均出现了合成代谢基因表达的下调,分解代谢基因表达的上调。总体来说,在椎间盘体外培养模型中,动态载荷比静态载荷能更多地促进生物合成基因的表达。

  扭力载荷对于椎间盘退变影响的相关研究相对于压力载荷研究较少。Barbir等将旋转扭力装置施加于大鼠尾椎间盘,发现扭力载荷可促进纤维环上调弹性蛋白基因的表达,在扭转角度达到±30°时,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)表达明显上调,而髓核中并没有显著的基因表达变化。

  Showalter等对不同动物模型腰椎施加扭力载荷后检测椎间盘中胶原蛋白的含量,在不同强度的扭力载荷作用下猪和羊的椎间盘与人类差别最显著,通过对不同物种椎间盘比较发现纤维环中纤维排列的角度与扭力载荷关系最明显。Chan等[26]对体外培养的牛椎间盘施加扭力载荷,检测椎间盘细胞的活性、代谢水平、基因表达和糖胺聚糖的含量,发现旋转2°时内层纤维环中细胞活性比对照组显著增高,当扭力载荷继续增加时髓核细胞的生物合成代谢显著下降。当扭力负荷旋转角度超过5°时纤维环中细胞凋亡显著增加。

  扭力载荷作用于椎间盘可能导致髓核细胞凋亡。Walter等研究鼠尾模型在不同强度及频率扭力载荷作用下基因表达的差异,分为扭转角度2°、5°及30°组,频率分为1Hz、0.1Hz、0.01Hz组,发现除扭转2°、频率0.1Hz组外,其他各组髓核中蛋白聚糖含量增加,纤维环中细胞在低频率低强度载荷下凋亡增加,在扭转角度30°组中COL2A1表达增加,髓核细胞凋亡增加,同时证实髓核细胞对于力学载荷的频率反应不敏感。

  有学者发现扭力载荷刺激频率与椎间盘退变也相关,频率大于5Hz的扭力载荷可影响胶原的合成。Bisschop等将旋转扭力施加于人类尸体椎间盘,发现切除终板后的椎间盘承受载荷更高,且更易出现椎间盘突出。Dolan等研究发现终板骨折可影响邻近椎体力学载荷的分布,诱发髓核退变,但这种作用对下腰椎、青少年影响较小,可能与髓核组织量较多有关。

  以上研究结果均提示,在一定角度范围内施加生理量的扭力载荷对于椎间盘体外培养是有益的,可以促进营养物质的交换,代谢产物的排出,但是当扭力载荷超出生理范围,扭转角度超过5°时,可导致椎间盘髓核细胞凋亡的增加,纤维环中纤维排列角度的改变,最终引起椎间盘不可逆的退变。

  Wuertz等研究证实,当椎间盘长时间暴露于扭力载荷,每天8h、持续2周、频率为1Hz动态扭力可导致椎间盘髓核细胞合成代谢基因表达上调;而每天1.5h的扭力载荷椎间盘合成代谢增加明显减少。但将扭力载荷时间延长至8周可导致累积性的椎间盘退变。因此,施加于椎间盘的载荷在生理范围可促进椎间盘的修复并推迟椎间盘的退变。

  总之,在不同动物模型中生理载荷的强度存在差异,但载荷的频率及持续时间在各物种间差异不大。如在大鼠鼠尾模型中生理范围载荷强度在0.2~0.5MPa。狗椎间盘生理范围的载荷强度0.35~1.0MPa。而猪及牛尾椎椎间盘生理载荷强度为0.5~1.0MPa。在不同动物模型中,生理范围内载荷频率的大致范围在0.1~1.4Hz,持续时间为每天8h。而对于静水压,适宜的频率为0.1~5Hz,每日持续时间30min~4h。因不同实验动物体型差异较大,扭力载荷无法用同一扭矩标准进行比较,故以相邻椎体间扭转角度作为度量标准。

  椎体扭转角度在0~2°时不引起椎间盘内细胞及基质的退变,当旋转角度超过5°时可明显导致椎间盘内细胞凋亡和基质代谢的变化。生理范围内的载荷作用下椎间盘细胞mRNA的正常结构可以得到维持,并保持正常的代谢过程,不会对椎间盘产生损伤或导致退变。但在不同的体外培养体系或不同的动物模型间压力的持续时间可能会有不同。

  动态载荷的大小、频率和持续时间共同影响了椎间盘细胞的命运。虽然相关研究提出了对椎间盘细胞有益的力学载荷范围,万博体育登录网页版但椎间盘所承受的力学环境远较压力和扭力复杂,其他的物理因素也可影响到椎间盘的生物学行为。近年来,有学者提出力学负荷在腰椎间盘退变中所起作用有限。此外,虽然椎间盘对于载荷反应的相关研究已较多,但椎间盘细胞出现此种反应的具体原因仍机制不明。

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